為貫徹落實《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》（國辦發〔2016〕8號）、《關于仿制藥質量和療效一致性評價有關事項的公告》（2018年 第102號），推進化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價工作，國家藥監局組織起草了《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求（征求意見稿）》、《已上市化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價申報資料要求（征求意見稿）》，現向社會公開征求意見。

化學藥品注射劑仿制藥質量和療效

一致性評價技術要求

（征求意見稿）

一、總體要求

申請人應全面了解已上市注射劑的國內外上市背景、安全性和有效性數據、上市后不良反應監測情況，評價和確認其臨床價值。

二、參比制劑

申請人應按照國家局發布的《化學仿制藥參比制劑遴選與確定程序》選擇參比制劑，參照本技術要求和國內外相關技術指導原則開展一致性評價研究工作。

三、處方工藝技術要求

（一）處方

注射劑中輔料種類和用量通常應與參比制劑（RLD）相同。輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應輔料用量的95%—105%。如附帶專用溶劑，應與參比制劑的專用溶劑處方一致。

申請人可以提交與參比制劑抑菌劑、緩沖劑、pH調節劑、抗氧劑、金屬離子絡合劑不同的處方，但需標注不同之處，闡述選擇的理由，并研究證明上述不同不影響所申請產品的安全性和有效性。

輔料的濃度或用量需符合FDA IID數據庫限度要求，或提供充分依據。

過量投料建議參考ICH Q8相關要求。

（二）生產工藝

1.工藝研究

注射劑滅菌/無菌工藝的研究和選擇應參考國內外滅菌/無菌工藝驗證指導原則進行。

按相關指導原則開展工藝研究，確定生產工藝關鍵步驟和關鍵工藝參數。注意以下方面：

（1）為了有效控制熱原（細菌內毒素），需加強對原輔包、生產過程等的控制，注射劑生產中不建議使用活性炭。

（2）根據生產工藝進行過濾器相容性研究。根據溶液的特點和生產工藝進行硅膠管等直接接觸藥液容器的相容性研究。

（3）如參比制劑存在過量灌裝，仿制藥的過量灌裝宜與參比制劑保持一致，如不一致需提供合理性論證。

2.工藝驗證

（1）滅菌/無菌工藝驗證

對于終端滅菌藥品，至少進行并提交以下驗證報告：

?  藥品終端滅菌工藝驗證；

?  直接接觸藥品的內包材的除熱原驗證或供應商出具的相關證明資料；

?  包裝系統密封性驗證，方法需經適當的驗證；

?  保持時間（含化學和微生物）驗證。

對于無菌灌裝產品，至少進行并提交以下驗證報告：

?  除菌工藝的細菌截留驗證；

?  如不采用過濾除菌而采用其他方法滅菌，提供料液/大包裝藥的滅菌驗證；

?  直接接觸無菌物料和產品的容器密封系統的滅菌驗證；

?  直接接觸產品內包材的除熱原驗證或供應商出具的相關證明資料；

?  無菌工藝模擬試驗驗證，并明確試驗失敗后需要采取的措施；

?  包裝系統密封性驗證，方法需經適當的驗證；

?  保持時間（含化學和微生物）驗證。

（2）生產工藝驗證

提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告。

3.滅菌/無菌工藝控制

基于產品開發及驗證結果，確定滅菌/無菌工藝控制要求，如滅菌參數（溫度、時間、裝載方式）/除菌過濾參數（除菌濾器上下游壓差、濾器使用時間/次數、濾器完整性測試等），生產關鍵步驟的時間/保持時間。

對采用除菌過濾工藝料液的除菌過濾前微生物負荷進行常規中控監測；對采用殘存概率滅菌工藝料液的滅菌前微生物負荷進行常規中控監測；對采用過度殺滅工藝料液的滅菌前微生物負荷可以進行放寬頻率的監測。

4.注冊批樣品批量參照發布的《化學仿制藥注冊批生產規模的一般性要求（試行）》執行。

同時應提交注冊批批生產記錄及生產工藝信息表。

四、原輔包質量控制技術要求

（一）原料藥

制劑生產商需結合原料藥生產工藝，根據現有指導原則和相關文件（含國家局2008年7號文）對原料藥的質量進行充分研究與評估，必要時修訂有關物質檢查方法，增加溶液澄清度與顏色、溶劑殘留、細菌內毒素、微生物限度等檢查，并提供相關的驗證資料，以滿足注射劑工藝和質量的控制要求；同時需關注對元素雜質和致突變雜質的研究和評估。

制劑生產商需根據注射劑持續穩定生產的需要，對原料藥來源和質量進行全面的審計和評估，在后續的商業化生產中保證供應鏈的穩定。如發生變更，需進行研究并按相關技術指導原則進行研究和申報。

（二）輔料

輔料應符合注射用要求，制定嚴格的內控標準。除特殊情況外，應符合現行中國藥典要求。

（三）直接接觸藥品的包裝材料和容器

注射劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應符合國家局頒布的包材標準，或USP、EP、JP的要求。

根據藥品的特性和臨床使用情況選擇能保證藥品質量的包裝材料和容器。

按照《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（試行）》、《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（試行）》、《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則（試行）》等相關技術指導原則開展包裝材料和容器的相容性研究。

根據加速試驗和長期試驗研究結果確定所采用的包裝材料和容器的合理性，建議在穩定性考察過程中增加樣品倒置等考察，以全面研究內容物與膠塞等密封組件的相容性。

注射劑使用的包裝材料和容器的質量和性能不得低于參比制劑，以保證藥品質量與參比制劑一致。

五、質量研究與控制技術要求

（一）建議根據產品特性和相關技術指導原則科學設計試驗，提供充分的試驗資料與文獻資料。

（二）根據目標產品的質量概況（QTPP）確立制劑的關鍵質量屬性（CQA），通常注射劑的CQA包括但不限于以下研究：性狀、鑒別、復溶時間、分散時間、粒徑分布、復溶溶液性狀、溶液澄清度、溶液顏色、滲透壓/滲透壓比、pH值/酸堿度、水分、裝量、裝量/重量差異、含量均勻度、可見異物、不溶性微粒、細菌內毒素、無菌、元素雜質、殘留溶劑、有關物質（異構體）、原料藥晶型/粒度、含量等。

1.有關物質

重點對制劑的降解產物進行研究，包括原料藥的降解產物或者原料藥與輔料和/或內包材的反應產物。原料藥的工藝雜質一般不需要在制劑中進行監測或說明。

根據產品的特點，按照相關技術指導原則以及國內外藥典的收載情況，科學合理的選擇有關物質檢查方法，并進行規范的方法學驗證。

結合相關技術指導原則要求，參考參比制劑的研究信息和國內外藥典收載的雜質信息，制定合理的有關物質限度。

2.異構體

對于存在幾何異構體和手性異構體等情況，根據產品特點和生產工藝等方面的研究，確定是否訂入標準。

3.致突變雜質

根據相關文獻、參比制劑的情況，通過對生產工藝、產品降解途徑的分析，判斷是否可能產生潛在的致突變雜質，必要時進行針對性的研究，根據研究結果按照相關技術指導原則進行控制。

4.元素雜質

根據ICH Q3D的規定，通過科學和基于風險的評估來確定制劑中元素雜質的控制策略，包括原輔包、生產設備等可能引入的元素雜質。

（三）自研產品應與參比制劑進行全面的質量對比（含雜質譜對比），保證自研產品與參比制劑質量一致。參比制劑原則上應提供多批次樣品的考察數據，考察與一致性評價緊密相關的關鍵質量屬性。

六、穩定性研究技術要求

注射劑穩定性研究內容包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，必要時應進行中間條件試驗考察。對低溫下可能不穩定的注射劑建議進行低溫試驗和凍融試驗。依據參比制劑說明書進行臨床配伍穩定性研究，對于穩定性差的產品，臨床配伍穩定性研究應至少包括兩批自制樣品（建議其中一批為近效期樣品），其他產品可采用一批自制樣品；若在臨床配伍過程中質量發生顯著性變化，需與參比制劑進行有針對性的對比研究，證明其變化幅度與參比制劑等同。

參照ICH Q1B要求進行光照穩定性研究。

注射劑穩定性研究的加速試驗、長期試驗應在符合GMP條件下進行，可綜合考慮申報注射劑產品的特點，如產品規格、容器、裝量、原輔料濃度等，按照相關技術指導原則設計穩定性研究方案，考察在貯藏過程中易發生變化的，可能影響制劑質量、安全性和/或有效性的項目。若注射劑處方中含有抗氧劑、抑菌劑等輔料，在穩定性研究中還要考察這些輔料含量的變化情況。穩定性考察初期和末期進行無菌檢查，其他時間點可采用包裝系統密封性替代。包裝系統密封性可采用物理完整測試方法（例如壓力/真空衰減等）進行檢測，并進行方法學驗證。一般應提供不少于6個月的穩定性研究數據。

根據穩定性研究結果，參考參比制劑信息確定貯藏條件，仿制藥的穩定性應不低于參比制劑。

申請人需提交穩定性研究方案和承諾。穩定性研究方案至少包括樣品批次、樣品數量、試驗地點、放置條件、取樣時間點、考察指標、分析方法及可接受限度。通常，承諾批次的穩定性試驗方案與申報批次的方案相同，若有變化，需提供科學合理的理由。申請人需承諾在產品獲得批準后，繼續對工藝驗證批進行穩定性考察；商業化批量發生變化時，需對最初通過生產驗證的3批商業化規模生產的產品進行穩定性試驗。

七、特殊注射劑一致性評價的基本考慮

特殊注射劑（如脂質體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑等）一致性評價在按照上述技術要求開展研究的同時，還需根據特殊注射劑的特點，參照FDA、EMA發布的特殊制劑相關技術要求，科學設計試驗。建議關注以下問題：

（一）處方工藝

處方原則上應與參比制劑一致，建議對輔料的型號及可能影響注射劑體內行為的輔料的CQA進行研究。

特殊注射劑的生產工藝可能影響藥物體內行為，需深入研究；對于采用無菌工藝生產的特殊注射劑，需特別注意各生產步驟的無菌保證措施和驗證。

注冊批和商業批的生產工藝及批量原則上應保持一致。

（二）質量研究

考察的關鍵質量屬性可能包括但不限于以下內容：理化性質（如性狀、黏度，滲透壓摩爾濃度，pH值/酸堿度等），Zeta電位，粒子形態，粒徑及分布（如D10，D50，D90等），體外溶出/釋放行為，游離和結合藥物，藥物晶型和結晶形態。

原則上應提供至少3批次參比制劑樣品的質量對比考察數據。

（三）BE/臨床試驗的考慮

應采用商業批量的樣品進行BE試驗和/或臨床試驗。

對于FDA或EMA已公布指導原則的特定注射劑品種，建議參照其技術要求開展與參比制劑的對比研究。

八、改規格注射劑的基本考慮

改規格注射劑系指與參比制劑不同規格的注射劑。應結合參比制劑規格的上市情況，充分論證改規格的科學性、合理性和必要性。注射劑規格應在其使用說明書規定的用量范圍內，在適應癥相同的情況下，不得改變注射劑原批準的用法用量或適用人群，其規格一般不得小于單次最小給藥劑量，也不得大于單次最大給藥劑量。

九、藥品說明書的擬定

申請人需檢索并追蹤參比制劑說明書的變更情況，參考最新版參比制劑說明書，合理擬定一致性評價藥品說明書。

十、藥品標準

藥品注冊標準收載檢驗項目少于藥典規定或質量指標低于藥典要求的，應執行藥典規定。

十一、無需開展一致性評價的品種

氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、注射用水、部分放射性藥物（如锝〔99mTc〕）等品種無需開展一致性評價，需進行質量提升研究，滅菌工藝、濾器與包材選擇（含相容性研究）等應符合相關技術要求。

參考文獻：

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10.國家食品藥品監督管理總局.《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（試行）》（國食藥監注〔2012〕267號）

11.國家食品藥品監督管理總局.《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（試行）》（2015年第40號）

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13.國家藥品監督管理局藥品審評中心.《化學仿制藥注冊批生產規模的一般性要求（試行）》（2018年6月）

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已上市化學藥品注射劑仿制藥質量和療效

一致性評價申報資料要求

（征求意見稿）

一、申報資料項目

（一）概要

1.歷史沿革

2.批準及上市情況

3.自評估報告

4.臨床信息及不良反應

5.最終確定的處方組成及生產工藝情況

6.參比制劑

6.1參比制劑的選擇

說明參比制劑的遴選和確認情況，并根據查閱文獻或專利信息資料，提供參比制劑處方組成以及生產工藝概述（盡可能了解其特殊的、關鍵的工藝技術）、輔料與直接接觸藥品的包裝材料和容器情況，以及對參比制劑的考察等。

6.2參比制劑基本信息

7.上市許可人信息

8.藥品說明書、起草說明及相關參考文獻：包括按有關規定起草的藥品說明書、說明書各項內容的起草說明、相關文獻。

9.包裝、標簽設計樣稿。

（二）藥學研究資料

10.藥學研究信息匯總表

11.藥學申報資料

（三）非臨床研究資料

12.非臨床研究信息匯總表

13.過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗資料及文獻資料。

14.其他非臨床研究資料

（四）臨床試驗資料

15.臨床試驗信息匯總表

16.臨床試驗資料

二、申報資料項目說明

（一）概要

第1—5項及6.2項資料參照《化學藥品仿制藥口服固體制劑質量和療效一致性評價申報資料要求（試行）》（2016年第120號）相關要求整理。

第7項資料參照《化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）》（2016年第80號）及相關要求整理。

（二）藥學研究資料

參照《化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）》（2016年第80號）第二部分注冊分類4和5.2類相關要求整理。

（三）非臨床研究資料

參照《化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）》（2016年第80號）相關要求整理。

第13項適用于處方有改變的品種。如無，注明不適用。

第14項適用于特殊注射劑等需要提供其他非臨床研究資料的品種。如無，注明不適用。

（四）臨床試驗資料

參照《化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）》（2016年第80號）相關要求整理。如無，注明不適用。

文章來源：醫藥魔方Info